PENISILIN

  PENISILIN

Sejak pertama kali diteliti oleh Fleming pada tahun 1929 melalui koloni stafilokokus yang terkontaminasi Penisilium, penisilin menjadi antibiotika pertama yang digunakan dalam klinik secara luas. Batas antara dosis terapi dan dosis toksik sangat lebar, sehingga relatif aman dibanding antibiotika yang lain. Penisilin kurang poten terhadap bakteri gram negatif, dan sebagian besar dirusak oleh beta-laktamase (penisilinase). Beta-laktamase biasanya dihasilkan oleh Stafilokokus aureus, beberapa E. coli, Proteus mirabilis, dan Pseudomonas aeruginosa.

Secara umum penisilin didistribusikan dengan baik ke seluruh bagian tubuh, mencapai kadar terapetik di pleura, peritoneal, abses, dan cairan sinovial. Distribusi ke mata dan otak relatif sedikit, sedangkan kadarnya di urin cukup tinggi. Kadar penisilin di cairan serebrospinal kurang dari 1% dari nilai plasma pada kondisi meninges yang tidak inflamasi, dan kadar ini meningkat hinggga 5% kadar  dalam plasma, selama proses inflamasi.

A.    Mekanisme aksi

Penisilin bersifat bakterisidal, dengan efek utama menghambat sintesis dinding sel bakteri yang sedang aktif membelah, sehingga dinding sel menjadi lemah, lisis, dan menyebabkan kematian bakteri

B.   Farmakokinetik

Sebagian besar penisilin hanya dapat diberikan per parenteral karena dirusak oleh asam lambung, kecuali penisilin V, amoksisilin, ampisilin, dan flukloksasilin yang dapat diberikan per oral. Ampisilin sebaiknya diberikan pada saat perut kosong atau di antara 2 makan, karena absorpsinya terganggu oleh adanya makanan dalam lambung.

Di dalam tubuh, penisilin terdistribusi secara luas ke seluruh jaringan dan cairan tubuh, dengan penetrasi ke persendian, pleura, dan mata, terutama jika terjadi radang (inflamasi). Seperti halnya antibiotika pada umumnya, konsentrasi penisilin di dalam cairan serebrospinal (CSS) dan penetrasinya ke jaringan tergantung pada ikatan obat pada protein serum. Sebagai contoh protein binding dari oksasilin dan nafsilin relatif tinggi (>90%), dengan penetrasi ke CSS yang buruk. Sedangkan protein binding dari ampisilin (± 30%) relatif rendah, dan penetrasi ke CSS jauh lebih baik.

Penisilin termasuk very low dose-related toxicity (efek toksik obat karena penambahan dosis, relatif kecil). Dengan demikian, penambahan dosis untuk meningkatkan konsentrasinya dalam jaringan yang inflamsi jarang menimbulkan efek samping.

C.    Eliminasi Penisilin

Proses eliminasi penicillin terbagi menjadi 2 tahap :

1.      Metabolisme

Hati merupakan tempat utama untuk metabolisme obat.

·         jalur metabolisme

Metabolisme obat meliputi berbagai macam reaksi kimia diantaranya adalah oxidasi, reduksi, hydrolysis, hydrasi, konjugasi, kondensasi dan isomerasi.Enzim yang berpengaruh dalam berbagai reaksi diatas terdapat pada berbagai jaringan tetapi paling banyak terdapat pada hati. Proses metabolisme berbagai obat termasuk penicillin terbagi menjadi 2 phase yaitu phase pertama adalah pembentukan modifikasi baru dari materi2 obat (contoh oxidasi, reduksi, hydrolysis) phase pertama ini merupakan reaksi non sintesis. Phase kedua meliputi konjugasi dengan komponen endogenous (contoh asam glucuronic, sulfate, glycine) phase ini merupakan reaksi sintesis. Pembentukan metabolit pada reaksi sintesis lebih polar dan siap untuk diekskresikan oleh ginjal dalam bentuk urin sedangkan metabolit yang terbentuk pada reaksi nonsintesis diekskresikan oleh hati dalam bentuk empedu.

·         Cytochrome P-450

Merupakan system enzim yang peling penting pada phase pertama. Cytochrome P-450 merupakan superfamily microsomal isoenzim yang mentransfer dan mengkatalis oxidasi berbagai obat. Elektron di suplai oleh NADPHcytochrome P-450 reduktase, enzim ini merupakan flavoprotein yang mentransfer electron dari NADPH ke cytochrome P-450

·         Konjugasi

Reksi yang paling umum terjadi dalam phase kedua adalah glucuronidasi yang merupakan satu satunya reaksi yang terjadi pada system enzim microsomal hati.

2.      Ekskresi

Ginjal merupakan organ utama dalam proses ekskresi. Ginjal hanya mengekskresikan zat-zat yang larut dalam air. Sistem biliary membantuk mengekskresikan obat-obat yang tidak di serap oleh traktus GI. Selain itu ekskresi juga terjadi pada intestinum, saliva, keringat dan paru-paru tetapi ini hanya sebagian kecil.

·         ekskresi ginjal

o    Filtrasi glomerulus dan reabsorbsi tubular.

Sekitar 1/5 plasma yang mencapai glomerulus di filtrasi melalui pori-pori endhotelium glomerular sedangkan sisanya melewati arteriol efferent tubulus renalis. Obat-obat yang berikatan dengan plasma protein tidak dapat difiltrasi oleh glomerulus sehinga hanya obat-obat yang tidak berikatan dengan plasma protein yang terkandung dalam filtrate glomerulus. Prinsip-prinsip lintasan transmembran berpengaruh pada reabsorbsi obat. Materi-materi polar dan berion tidak dapat berdifusi kembali kedalam system sirkulasi dan langsung diekskresikan oleh ginjal kecuali bila ada mekanisme transport khusus untuk reabsorbsi.

·         Sekresi tubular

Mekanisme sekresi tubular aktif di tubulus proximal sangat penting untuk eliminasi penicillin. Energi yang digunakan untuk eliminasi ini dapat di blok oleh inhibitor metabolic. Reaksi anion dan kation dipisahkan oleh mekanisme transport. Pada umumnya, Anion sekretory system mengeliminasi metabolit yang berkonjugasi dengan glycine, sulfate, ataupun asam glucuronic. Senyawa-senyawa anionic bersaing dengan yang lain untuk proses sekresi ini dan kompetisi ini dapat digunakan untuk therapi contohnya probenecid yang akan memblok sekresi tubular penicillin sehingga konsentrasi penicillin dalam plasma menjadi tinggi dalam waktu yang lebih lama. Masa paruh penicillin dalam darah normalnya sekitar 30 menit dan masa paruh eliminasi penicillin dalam darah ini akan diperpanjang oleh probenesid menjadi 2-3 kali lebih lama. Selain probenesid, beberapa obat lain juga meningkatkan masa paruh eliminasi penicillin dalam darah, antara lain fenilbutazon, sulfinipirazon, asetosal dan indometasin. Kegagalan fungsi ginjal sangat mempengaruhi ekskresi penicillin, yang antara lain tergambar dalam perpanjangan masa paruh eliminasi penicillin dalam darah; contohnya masa paruh karbenisilin dalam darah yang pada ginjal sekitar 60 menit, memanjang menjadi 15 jam. Kumulasi umumnya tidak terjadi karena peningkatan biotransformasi di hepar. Organic kation akan bersaing dengan yang lain tetapi biasanya tidak dengan anion.

·         Ekskresi biliary

Obat dan metabolitnya yang diekskresikan dalam bentuk empedu di transportasikan melalui epithelium biliary dan melawan gradient konsentrasi. Substansi dengan physicochemical property akan bersain untuk proses ekskresi bila melalui mekanisme yang sama. Obat dengan berat molekul >300 g/mol dan kelompok yang polar maupun lipophilic lebih sering diekskresikan melaui bentuk empedu.Konjugasi terutama dengan asam glucuronic juga sering diekskresikan melalui system biliary.

Berikut contoh obat yang dapat memperpanjang waktu paruh penisilin

Probenecid

Nama pasar : Benemid

Probenecid bekerja pada tubulus ginjal dan dapat meningkatkan ekskresi asam uric sehingga menurunkan level asam uric dalam darah. Obat ini dapat membantu terapi pasien yang mempunyai tingkat asam uric yang tinggi dalam darah (hyperuricemia) yang bergabung dengan serangan asam urat arthritis.

Probenecid dapat juga memblok ekskresi tubuler penicillin sehingga dapat mempertahankan tingkat antibiotik yang lebih tinggi dalam darah dan efeknya diperpanjang. Ini berguna untuk meningkatkan keefektifan penicillin dalam terapi infeksi-infeksi serius seperti gonorrhea.